Active Image

          Ключови думи: platelet disorders, autoimmune thrombocytopenia, alloimmune thrombocytopenia, drug-induced thrombocytopenia, thrombotic thrombocytopenic purpura, blood disorders, bleeding disorders, hematologic disorders, hemostatic disorders, clotting disorders, hemostatic plug, prolonged bleeding time, petechiae, purpura, immune thrombocytopenic purpura, ITP, TTP, posttransfusion purpura, post-transfusion purpura, neonatal alloimmune thrombocytopenia, hemolytic uremic syndrome, HUS, von Willebrand disease, vWD, Bernard-Soulier syndrome, Glanzmann thrombasthenia, diffuse intravascular coagulation, DIC, тромбоцити, тромбоцитопения, пупура, хеморагични заболявания, идиопатична тромбоцитопенична пурпура

 

Тромбоцитопенията се дефинира като състояние протичащо с тромбоцитен брой под 150 x 109/литър.

          Диференциалната диагноза на тромбоцитопениите е широка и не съществува единна класификационна схема и най-общото разделение е на дефекти в образуването на тромбоцитите и на повишено елиминиране на тромбоцитите от периферната кръв. За съжаление тази схема ни въвежда в много общи диференциално диагностични разсъждения и поради това няма да я следваме напълно. Предложената по-долу схема се опитва да даде диференциалната диагноза на тромбоцитопениите в зависимост от етиологичната им причина.

          Началото в което се развива тромбоцитопенията дава диагностична насока, например най-честата причина за тромбоцитопения при новороденото е неонаталната алоимунна тромбоцитопения, инфекции или пасивен трансфер на антитела от майка страдаща от имунна тромбоципопенична пурпура (ITP). При деца ITP и острата вирусна инфекция са най-честите причина. Винаги трябва да си има предвид наследствените тромбоцитопении при случаи протичащи с леко степенна или средно изразена тромбоцитопения без кървене. Много от конгениталните тромбоцитопении се разпознават по промените в тромбоцитната морфология като наличие на гигански или малки тромбоцити, анормални тромбоцитни гранули или асоциирани левкоцитни или еритроцитни промени.

          Етиологията на тромбоцитопениите е сумаризирана по-долу:

·         Псевдо тромбоцитопении – причинява се от ex vivo аглутинация на тромбоцитите и апаратурата която отчита броя на тромбоцитите не може да разграничи аглутинатите от единичните клетки, а също така често ги разпознават като левкоцити. Честотата на тази тромбоцитопения е 15-30% от всички изолирани тромбоцитопении. Наличието на тромбоцитопения и леко степенна левкоцитоза трябва да ни наведе на мисълта за псевдо тромбоцитопения. Този вид тромбоцитопения не е свързан с кървене или тромбози, и не поражда клинична симптоматика. Наблюдавана е трансплацентарна трансмисия на автоантитела., но тази тромбоцитопения при новороденото преминава от само себе си. Няма компликации и при псевдо тромбоцитопенията наблюдавана при бременни. Конфузна ситуация се получава ако не може да бъде разграничена псевдо тромбоцитопения от истинска тромбоцитопения изискваща адекватна терапия

o        Тромбоцитна аглутаниация – тя може да бъде индуцирана чрез (1) антитромбоцитни антитела или (2) чрез активация на тромбоцитното свързване. Отговора към антителата не е задължително да е свързан с патологичен процес, може да се наблюдава и при здрави хора. Антителата са от групата на IgG, IgM и IgA. В повечето случаи автоантителата са насочени срещу гликопротеин IIb/IIIa (GpIIb-IIIa)

o        Тромбоцитна сателизация – антитела насочени срещу GpIIb-IIIa могат да реагират с левкоцитния Fc RIII рецептор и да свържат тромбоцити към неутрофили и моноцити, който феномен е известен като тромбоцитен сателизъм. Типично тромбоцитите образуват розетки около периферията на левкоцитите. Феномена не съпътства някакво заболяване и не е свързан с прием на лекарства

o        Антифосфолипидни антитела – някои антитела отделяни от тромбоцитите могат да реагират негативно с фосфолипидите по повърхността на тромбоцитите и да стимулират антикардиолипидна активност

o        Приложение на GpIIa-IIIa антагонисти – описана е тромбоцитопения при пациенти с остър коронарен синдром лекувани с GpIIb-IIIa антагонист Abciximab, като приложението му се свързва както с развитието на псевдо тромбоцитопения, така и на истинска тромбоцитопения. Истинска тромбоцитопения се наблюдава при 1-3% от пациентите лекувани с Abciximab. Механизма по който се развива е неизвестен, но включва вероятно развитие на автоантитела към рецепторите след свързването на лекарството с тромбоцитите

o        Други състояния – автоимунни заболявания, малитнитет, чернодробни заболявания и сепсис са свързани с отделяне на тромбоцитни аглутинини

·         Истински тромбоцитопении

o        Конгенитални

§         Автозомно доминантни

·         Поради мутация на MYH9 гена – това са клaсически алелни заболявания с вариабилна фенотипна експресия. Засегнатите пациенти имат триадата: тромбоцитопения, макротромбоцити и телца на Döhle в левкоцитите. Първия признак насочващ към тази подраздел за тромбоцитопениите е наличието на гигански тромбоцити видени от изследване на тромбоцитната морфология в периферна кръвна натривка. След като и анамнестично е установена наследствената компонента на заболяването се налага изследване на левкоцитната, включително електронномикроскопско, защото някои от синдромите могат да бъдат разграничени само по този начин, и успоредно с това извършването на цитогенетични изследвания за дава генетичното диференциране на симптомите.

o        Аномалия на May-Hegglin – характеризира се с наличие на гигански тромбоцити, средно степенна тромбоцитопения и телца на Döhle в левкоцитите. В 40% пациентите са асимптоматични, а останалите развиват мeногарии и други компликации по време на детството си

o        Синдром на Fechtner – хередитарен нефрит, макротромбоцитопения и понякога средно степенна глухота трябва да се разграничи от синдром на Alport - финото отдиференциране е цитогентичното

o        Синдром на Epstein – реналните и слухови аномалии са неразграничими от горния синдром, при този синдром обаче няма левкоцитни включвания, цитогенетични изследвания са необходими за поставянето на точната диагноза и отдиференцирането му от другите синдроми.

o        Синдром на Sebastian – при този синдром няма нефрит и други аномалии освен лекостепено кървене. Жените засегнати от този синдром имат по тежки хеморагични инциденти.

o        Синдром на Paris-Trousseau – проявява се с персистираща тромбоцитопения, след установяването й се налага изследване на тромбоцитната морфология чрез оцветяване по Romanovsky

·         Средиземноморска макротромбоцитопения е леко степенна конгенитална тромбоцитопения с автозомно доминантно унаследяване. Наблюдава се най-често на Балканския полуостров. Много от пациентите са почти клнично и морфологично неразграничими от хетерозиотната форма на синдрома на Bernard-Soulier, наблюдава се също мутация на Bolzano, която също може да съществува при последния синдром. Диагнозата при пациентите със средиземноморска макротромбоцитопения се поставя чрез изключване на други заболявания

·         Фамилна тромбоцитопения с предразположение към остра миелоидна левкемия – автозомно доминантно заболяване, клинично проявяващо се с кървене и склонност към левкемизация поради налични хромозомни мутации AML1 и CBFA2, които водят до експанзия на недиференцирани клетки. Левкемията се развива между 3-тата и 5-тата декада от живота. Диагнозата се поставя чрез цитогенетично изследване на костния мозък

·         Тромбоцитопения свързана с увреда на хромозома 10 – автозомно доминантна тромбоцитопения поради генетична мутация в късото рамо на хромозома 10

·         Тромбоцитопения с радиоулнарна синостоза – клинично се проявава още след раждането с тежки хеморагии. В костния мозък се установява липса на мегакариоцити. Клиничната еволюция на заболяването води до развитие на хипопластична анемия и панцитопения

§         Автозомно рецисивни

·         Конгенитална амегакариоцитна тромбоцитопения – клинично се проявява с тежка тромбоцитопения след раждането без наличие на физически аномалии при новороденото. Заболяването прогресира до развитие на апластична анемия в следващите 3-5 години. Заболяването се развива поради мутация в тромбопоетиновия рецептор, като има два субтипа: І - ви поради намален брой рецептори и ІІ – поради намалена рецепторна функция. Единствената терапия е костно мозъчната трансплантация

·         Тромбастения на Glanzmann. Посечваме го и тук и при “Тромбоцити, нарушени функциии”, защото някои от клиничните случаи протичат с умерена тромбоцитопения. Тромбоцитите не могат да агрегират поради липса на гликопротеинни рецептори IIb и IIIa за фибриноген, който ги свързва дни към други по време на агригацията. Тежестта на дефекта може да варира: има леко протичащи форми ими и тежки хеморагии. Клинично се представя чрез мукокутанно кървене или постоперативно. Тромбоцитния брой и морфология са нормални, но времено на кърене е пролонгирано. Това налага да се напарви диференциална диагностика с другите случаи в които времето на кървене е пролонгирано: (1) нарушени тромбоцитни функции (диференциалната диегноза с другите заболявания протичащи с нарушени функции е чрез (а) машинен анализатор на тромбоцитните функции – неналичен в България; (б) други изкледвания за тромбоцитнана агрегация: (б.а.) изследвания на първичната агрегация включват изследване на агрегационния отговор към: аденозин три фосфат, епинефрин и колаген – при това заболяване са намалени, докато отговора към ристоцитен е нормален за разлика от болестта на фон Улебранд и (б.б) вторичните тестове за тромбоцитна агрегация са анормални, което показва дефект в тромбоцитната сигнална трансфукция; (2) чернодробно заболяване. Другите коагулационни тестове при тромбастенията са нормални, пролонгирано е само времето за кървене. Диференциалната диагноза при този казус е дадена онагледено при “Кървене, общ подход към симптома”

·         Тромбоцитопения с липсващ радуис (TAR) синдром – характеризира се с липса на радиална кост и на двата крайника и други конгенитални аномалии, тромбоцитопенията е средно тежко изразена

·         Синдром на Bernard-Soulier трябва да бъде обсъден когато пациентът има макротромбоцитопения и кървене непропорционално на намаления брой тромбоцити (средно изразена тромбоцитопения и силно кървене), Дължи се на липса на GPIb-V-IX комплекс върху повърхността на тромбоцитите. Наблюдават се както хетерозиготни, така и хомозиготни фирми. При хомозиготните форми тромбоцитите са с еднаква морфология катто при MYH9 синдромите. При лаборатните тестове се установява липса на тромбоцитна агрегация и тогава трябва да се напарви разграничаване с болестта на von Willebrand тогава се налага измерването на фактора на von Willebrand и/или мултимерите му. Хетерозиготната форма на синдрома на Bernard-Soulier е трядна за диагностициране, цитометрия на тромбоцитните гликопротеини дава данните за липсата на гпиб комплекса.

·         Синдром на сивите тромбоцити – рядко конгенитално заболяване с неизвестна етиология, при което тромбоцитите са с голям размер и при оцветяване по Wright изглеждат сиви. Диференциалната диагноза се прави със следните заболявания:

o        Аномалия на May-Hegglin (тромбоцитопения, гигански тромбоцити неутрофилни включвания)

o        Синдром на Bernard-Soulier

o        Синдром на Montreal (аномалия в тромбоцитната агрегация)

o        Синдром на Fechtner (макротромбоцитопатия, нефрит, глухота)

o        Epstein syndrome (разновидност на синдрома на Alport придружен от макротромбоцитопатия)

o        Синдром на Sebastian (макротромбоцитопатия и левкоцитни включвания)

o        Синдром на Wiskott-Aldrich

§         Х-свързани тромбоцитопении

·         Синдром на Wiskott-Aldrich – рядко имунодефицитно заболяване характеризиращо се с рецидивиращи инфекци, кожна екзема и тромбоцитопении. Пациентите са с повишен риск от развитие на автоимунни и лимфопролиферативни заболявания. Заболяването се дължи на мутация във WASP гена, разположен на късото рамо на хромозома Х. Този ген координира клетъчното движение и взаимодействие. Пациентите са с повишен риск от развитие на хематологични малигнености

·         Х-свързана тромбоцитопения с дисеритропоеза и таласемия. Дължи се на мутация в GATA-1, който участва в поддържането на ДНК структурата

·         Анемия на Фанкони – диференциалната й диагноза е дадена при “Панцитопения”

o        Придобити

§         Дефекти в тромбоцитното образуване

·         Костно мозъчна аплазия или хипоплазия, панцитопения – радиация, цитотоксични лекарства, идиопатична, пароксизмална нощна хемоглобинурия

·         Костно мозъчна инфилтрация, панцитопения – неоплазии (левкемии,лимфоми, миеломна болест, хипергамаглобулинемия на Валденстром), миелофиброза

·         Коинфекциозни състояния: например хепатит С и хеликобактер инфекция (елиминирането на хеликобактер инфекцията подобрява ефикасността на антивирусната терапия: J Viral Hepat. 2007 Jan)

·         Селективна увреда на тромбоцитната продукция

o        Лекарства – етанол, злато съдържащи препарати, триметоприм съдържащи препарати, сулфонамиди, тиазиди, фенилбутазон

o        Инфекции – рубеола, HIV

o        Чиста амегакариоцитна трмбоцитопения се развива поради аплазия или хипоплазия на мегакариоцитите. Заболяването е както идиопатично, така и автоимунно обусловено. Обикновено се наблюдава и миелодисплазия

·         Неефективна мегакариопоеза – дефицит на витамин В12, дефицит на фолиева киселина, миелодиспластичен синдром (тромбоцитопения се развива в 50% от пациентите), алкохолна абстиненция

§         Повишена тромбоцитна деструкция

·         Имунно медиирани тромбоцитопенни

o        Автоимунни тромбоцитопенични пурпури

§         Автоимунна тромбоцитопенична пурпура се развива поради свързване на тромбоцитите с автоантитела предимно IgG и комплекса тромбоцит-антитяло се елиминира от ретикулноедотелните клетки. Заболяването се дефинира като тромбоцитопения с продължителност над 6 месеца. Поставянето на диагнозата изисква изключване на другите случаи на тромбоцитопения. В костния мозък се установяват нормален или повишен брой мегакариоцити. Съществуват и други класификации на това заболяване, в зависимост от скоростта на настъпване: остро или хронично, в зависимост от възрастта в която се развива: при деца (развива се бързо, за около седмица и кървенето е тежко степенно, спонтанна ремисии настъпват в 85%) или при възрастни (развива се по бавно, за пълното развитие на тромбоцитопенията са необходими около 2 месеца, кървенето не е силно изразено, спонтанни ремисии настъпват в 2% от пациентите). Установени са генетични дефекти, които могат да предразположат към развитието на автоимунитет, но по много пациенти няма данни а генетични аномалии. В 80% от пациентите антителата са насочени срещу GpIIb-IIIa рецепторите, а при останалите пациенти срещу GpIb-IX комплекса. Повечето антитела са IgG. Тромбоцитите покрити с антитела се разрушават от макрофагите, което води до намален тромбоцитен полу живот. Отговора на организма е чрез повишение на тромбоцитното образуване, което се наблюдава чрез увеличен брой мегакариоцити в костния мозък. При някои пациенти обаче антителата взаимодействат с гликопротеините отговорни за съзряването на мегакариоцитите и водят до намален брой мегакариоцити в костния мозък. Увеличеното образуване на тромбоцитите се манифестира с увеличение размера на средния обем на циркулиращите тромбоцити, както и наличие на млади тромбоцити в периферната кръв, които са с повишена функция. Нивата на тромбопоетина са увеличени ако обаче това увеличено ниво на тромбопоетина се придружава от мегакариоцитна костно мозъчна хипоплазия то пациентите са високо рискови за развитието на апластична анемия и остра левкемия. Симптомите и признаците на болестта зависят от броя тромбоцити. При около 30% от пациентите се наблюдава сигнификантно кървене (пурпура, есхимози, епистаксис, хематурия, менорагия, гингивално кървене и/или евентуално хемоптиза). Пурпурата не проминира над кожата не избледнява при натиск и често се развива в дисталните региони на крайниците. Предразполагащи заболявания са: тиреоидит на Хашимото, болест на Базедов, антифосфолипиден синдром, остри вирусни инфекции. Фамилната анамнеза е важна, за да се отграничи това заболяване от фамилните тромбоцитопенични синдроми. Наличието на фебрилни състояния, органомегалия, лимфаденопатия и консумативен синдром говорят за наличие на друга алтернативна диагноза. Наличието на гигански тромбоцити говори в полза на наследствените тромбоцитопении, които често се диагностицират като автоимунна тромбоцитопенична пурпура. Наличието на анемия изисква извършване на допълнителни изследвания, за установяване естеството й. Автоимунна хемолитична анемия позитивен тест на Coombs и ретикулоцитоза може да придружава това заболяване, като това е известно като синдром на Evans (наблюдава се в 10% от случаите на АТП). Патогномонично за това заболяване е изолираната тромбоцитопения, данните за анемия и промени в левкоцитите подсказват друга диагноза. Левкоцитите и дифренциалното са нормални. Диагнозата се потвърждава чрез измерване на антителата, като засега няма единен специфичен и сензитивен тест за установяване на това заболяване. Едни тестове измерват едни антитела, други тестове измерват други антитела. При диференциалната диагноза на тези пациенти се пуска допълнителен диагностичен пакет включващ измерване на: лупусен антикоагулант, антитромбоцитни антитела, брой ретикулоцити, обем на тромбоцитите, измерване на тироидната функция и анализ на урината. Времето на кървене, измерване на тромбоцитната преживяемост, нивата на серумния комплимент, абдоминалния ултразвук, компютърната томография и генетични тестове не са необходими при установане на диагнозата. Диагнозата рефрактерна идиопатична тромбоцитопенична пурпура с поставя едва след като пациента не е бил повлиян от съответната терапия или развива рецидив след спленектомия (около 40% от спленектомираните)

·         Идиопатична – първична при която липсва придружаващо заболяване

·         Вторична, при която има придружаващо заболяване – инфекции, бременност (тук имаме два клинични сценария: (1) леко степенна тромбоцитопения се наблюдава при около 5% от бременните и не е свързана с подлежащо заболяване, като след изключване на други подлежащи заболявания, включително малигнитет диагнозата е гестационна тромбоцитопения и (2) наличие на рецидивиращи артериални и/или венозни тромбози и кървене по време на бременността асоциирани с наличие на антифосфолипидни антитела, могат да бъдат засегнати всички органи на тялото, тежка тромбоцитопения се наблюдава в 5% от пациентите), лимфопролиферативни заболявания и системен лупус еритематодес (има спленомегилия и лимфаденопатия при болестта на Хочкин и анамнестични данни за ставни болки при 90% от пациентите с лупус, отделно антилупусните антитела са позитивни), колагенозни васкулити, тиреоидит на Хашимото, болест на Базедов

o        Алоимунни тромбоцитопении

§         Неонатална тромбоцитопения

§         Посттрансфузионна пурпура

·         Не имунни тромбоцитопении

o        Тромботични микроангиопатии

§         Тромботична тромбоцитопенична пурпура (TTP) и хемолитично уремичен синдром (HUS)– и двете състояния се характеризират с депозиция на фибрин тромбоцитни комплекси в артериолите и/или капилярите. Тробоцитопения + повишени нива на лактат дехидрогеназата е високосугестивно за TTP.Тромбоцитопения + микроангиопатична хемолотична анемия е също макроориентир сочещ към TTP, а не към идиопатична тромбоцитопенична пурпура. Друг почти патогномоничен признак за TTP е наличието на шистоцити в периферната кръв видимо от еритроцитната морфолагия, което задължава при установяване на трломбоцитопения да се пуска и еритроцитна морфология., това може да служи и за разграничаване между TTP и HUS.  TTP/HUS се наблюдават спонтанно или са асоциирани с автоимунни заболявания, малигнитет, бременност или с употребата на различни лекарства (химиотерапевтици, имуносупресивни препарати, орални контрацептиви и антиагреганти). След родилните манифестации на тези заболявания може да са трагични. Патогенезата на двете заболявания обаче е различна. При пациентите с наследствена TTP има дефицит на протезата разцепваща мултимерите на фактора на von Willebrand поради намалена синтеза, докато при пациенти с придобита или идиопатична форма на TTP има автоантитела насочени срещу тази протеаза, които намалят активността й. Фактора на von Willebrand се синтезира както от тромбоцитите, така и от еднотелните клетки, фактор под формата на пакети от мономери (мултимери) се отделя от ендотелните клетки и се съхранява от тромбоцитите, като се изхвърлят в циркулацията след тромбоцитно или ендотелно стимулиране. Липсата или намалената активност на тази протеаза води до неспособност мултимерите да бъдат разградени в циркулацията до мономери, което води до повишена адхезия и агрегация на тромбоцитите по мултимерите, което пък от своя страна води до образуване на микротромби, които пък водят до развитие на исхемична увреда в местата с повишено тромбообразуване. Няма златен стандарт, който да диагностира намалената активност респ.антителата или недостига на тази протеаза. Намалена активност на фактора на von Willebrand се наблюдава и при много други заболявания: цироза, ХБН, идиопатична тромбоцитопенична пурпура, системен лупус, левкемия, бременност и след опертивно. TTP се манифестира по 5 начина: (1) тежко степенна хемолитична анемия с много високи стойности на лактат дехидрогеназата и тромбоцитопения, (2) средно тежко степенна до тежко степенна тромбоцитопения с увеличена костно мозъчна мегакариоцитоза, което показва интраваскуларна тромбоцитна активация и консумация, (3) фебрилно състояние и тромбоцитопения, (4) ЦНС симптоматика, като нарушена концентрация и главоболие, което може да прогресира до хемипареза, афазия, гърчове и кома и (5) бъбречна недостатъчност с умерено повишени стойности на креатинин и протеинурия. Реналното засягане е много тежко при HUS, докато превалирането на ЦНС симптоматиката се наблюдава предимно при TTP. При деца HUS се развива най-често след гастоентерити (в 75% от случаите), вирусни или бактериални (E. Coli), съпроводени от кървава диария. Вероятността за развитие на HUS при E.Coli асоцииран гастроентерит е 10%. Парадоксално антибиотичната терапия на тези гастроенетрити увеличава риска от развитие на HUS вместо да го намаля.Не диария асоциирания HUS се развива предимно при деца над 10 години и при възрастни. При HUS първичната увреда е засягането на ендотелните клетки на гломерулите и/или дисбаланс на тромбоцитни агрегационни фактори, което до образуване на фибринна мрежа в капилярите, около която се съсириват тромбоцитите, това води до запушване на капилярите и намаляне на гломерулната филтрация, което има за последствие развитие на остра бъбречна недостатъчност. Фибрин-тромбоцитните комплекси увреждат циркулиращите еритроцити и предизвикват механична хемолиза. И дете заболявания HUS и TTP трябва да бъдат разграничени от системния лупус и синдрома на Evans (при този синдром в периферната кръв има сфероцити, а при TTP/HUS има шистоцити). Микроангиопатичната хемолиза, неутрофилната левкоцитоза и негативния директен тест на Coombs говорят в полза на TTP/HUS. Липсата на повишени фибрин деградационни продукти отграничава тези състояния от дисеминираната интраваскуларна хемолиза. Костно мозъчна биопсия не се изисква при все, че е характерна, но не и патогномонична

§         Дисеминирана интраваскуларна коагулопатия – диференциалната й диагноза се дава при “Коагулопатии”

§         Синдром на Kasabach-Merritt (капошиподобна ангиендотелиома, бенигнена неоплазма) – профундна тромбоцитопения васкуларни тумори и Капоши подобен хемангиоендотелиом. Синдрома се развива по време на детството, трябва да се разграничава от бенигнените хемангиоми, които обикновено са повърхностни и не са съпроводени с трмбоцитопения

§         Бременност – трябва да се разграничи от тромбоцитопенията при бременни с автоимунна тромбоцитопенична пурпура и тромбоцитопенията която се наблюдава в 15% от случаите с прееклампсия. Липсата на патологични изменения в бъбреците, плацентата липсата на хипертония и протеинурия са важни ориентири в отграничаването на тези състояния. Патогенезата на този тромбоцитопения е свързана най-вече с артериалните спазми по време на бременността, които водят до тромбоцитна активация и повишена агрегация. HELLP синдрома е друго състояние по време на бременността характеризиращо се с хемолиза, елевация на чернодробните трансаминази и тромбоцитопения и трябва да бъде отграничено от прееклампсията. Този синдром се наблюдава между 23-39 гестационна седмица, тромбоцитите са около 100 000 клетки/мм и има микроангиопатична хемолиза и елевация на трансаминазите. Стандартните коагулационни тестове са нормални. Пациентите с този синдром имат мултиорганна дисфункция, респираторна, циркулаторна и ренална недостатъчност. Възможни са интрацеребрални, интрахепатални хеморагии и евентуално гърчове. Синдрома трябва да се отграничи от чернодробното увреждане по време на бременността, TTP/HUS. При острото чернодробно увреждане настъпващо по време на бременността, пациентите имат увеличени протромбиново време и активирано парциално протромбиново време, хипертония и протеинурия липсват. При TTP/HUS чернодробните ензими са нормални. Този синдром се лекува чрез предизвикване на преждевременно раждане.

o        Тромбоцитна деструкция на необичайни места

§         Hemophagocytosis – представлява развитие на свръх възпалителна реакция в резултат най-често на придобити или наследствени имунодефицитни състояния. Кардиналните симптоми са фебрилно състояние, хепатоспленомегалия и цитопения. Под видовете са наследствени (болест на Farquhar, синдром на Chédiak-Higashi, синдром на Griscelli и X-свързания лимфопролиферативен синдром) и придобити форми инфекции, токсини, тъканна увреда, метаболитни продукти, ревматични и малигнени заболявания, предимно лимфоми), които се наблюдават спорадично. Биохимичните маркери включват повишени нива на триглицеридите, билирубина и феритина, високи нива на алфа рамото на разтворимия интерлевкин 2 рецептор и нисък фибриноген. Нарушени функции на натуралните килърни клетки и цитотоксичните Т-клетки са общи при всички форми на това заболяване. Прогресията на органомегалията по време на фебрилен епизод и повишения билирубин трябва да подскажат, че не се касае за обикновена реакция на организма към инфекции. Повечето пациенти се представят клинично с респираторна или гастоинтестинална инфекция, високата температура отзвучава спонтанно и се появява отново след няколко дни или седмици. При бебета диагностичния фокус първоначално е насочен към метаболитни заболявания придружени с органомегалия и чернодробна дисфункция. Понякога може да се наблюдава фулминантна хиперпирексия и неврологична симптоматика. Цитопенията е средно тежко изразена, придружена е от анемия и понякога от коагулопатия. Високи нива на лактат дехидрогеназата, индиректния билирубин и ретикулоцитозата показват наличие на хемолитична анемия. Характерните лабораторни находки ги посочих по-горе. При всички пациенти с пролонгирано фебрилно състояние, органомегалия и цитопения трябва да се обсъди наличието на хемофагоцитоза. Минималния диагностичен пакет включва: периферна кръвна картина с диференциално броене, билирубин (3 те вида), чернодробни ензими, триглицериди, феритин и коагулационен профил включително фибриноген. Пациентите трябва да бъдат изследвани за подлежащо автоимунно заболяване или малигнитет. Диагностичните критерий (трябва да са изпълнени 5 от 10-те) са следните:

·         Треска

·         Спленомегалия

·         Цитопения – повече от 2 линии

·         Хемоглобин под 90 гр/литър

·         Неутрофили < 1 x 109/L

·         Хипертриглицеридемия и/или хипофибриногенемия

o        Триглицериди на гладно 3 mmol/L

o        Фибриноген < 1.5 g/L

·         Феритин 500 µg/L

·         sCD25 2400 U/mL

·         Намалена или липсваща NK активност

·         Хемофагоцитоза в костния мозък, ЦНС или лимфните възли установена биопсично

o        Анормална тромбоцитна дистрибуция

§         Спленомегалията може да доведе до развитие на тромбоцитопения, при която не се повишава компенсаторно тромбоцитното образуване. Най-честата причина за този вид спленомегалия е чернодробната цироза с повишение на порталната хипертония.

§         Хиперспленизъм се различава от обикновената спленомегалия по това, че повишената дистрибуция на тромбоцитите се придружава също от повишена деструкция, левкоцитоза и повишен брой тромбоцитни костно мозъчни прекурсори. Използването на компютърна томография е полезно за отдеференцирането на интраспленално или екстраспленално заболяване, и особено за отдеференцирането на портална от спленална венозна тромбоза

§         Хипотермията е причина за тромбоцитопенията ако тялото е било охладено до температура от 25 градуса

§         Масивни трансфузии на 10 и повече еритроцитни сака за 24 часа предизвикват срeдно тежки до тежки тромбоцитопении

o        Лекарствено индуцирана тромбоцитопения

§         Хепарин индуцирана тромбоцитопения – наблюдава се при 1-4% от пациентите лекувани с хепарин в продължение на минимум 7 дни. Често се наблюдават при пациенти след кардиохирургия и при малки деца. Почти всички пациенти имат антитела към хепарин-трмбоцитния фактор 4 в плазмата. Комплекса “антитяло/хепарин-тромбоцитен фактор 4” активира тромбоцитите и предизвиква хиперкоагулобило състояние и тромбози. Хепарин индуцираната трмбоцитопение е клинична диагноза.

§         Други лекарства – тромбоцитопенията се развива поради образуване на антитела, които ултимативно се свързват с мегакариоцитите или тромбоцитите. Диагнозата се потвърждава от възстановяването на тромбоцитния брой след преустановяване приема на съответния препарат

Общи диагностични насоки

          Трудно е да се направи единна клинико – лабораторна констелация, която да е диагностичен стандарт

          Ако пациентът с тромбоцитопения е дете или новородено първото внимание е насочено към диагностицирането на хередитарните тромбоцитопении,

          Кои причини ще ни накарат да подозираме наследствена тромбоцитопения:

·         Положителна фамилна анамнеза

·         Липса на терапевтичен отговор към терапия за автоимунна тромбоцитопения, включително приложение на венозен имуноглобулин, анти D серум, кортикостероди, имуномодулиращи терапии (azathioprine, rituximab) и спленектомия

·         Диагностични насоки от морфологията на тромбоцитите в периферната кръвна картина и по точно диагностициране на аномалии в размера (малки, големи или гигански), липса на тромбоцитни алфа гранули (сиви тромбоцити), наличие на телца на Döhle при MYH9 заболяванията или наличие на микроцитоза при Х-свързаните тромбоцити

·         Наличие на кървене, което не е пропорционално на спада на тромбоцитите

·         Кървене скоро след раждането

·         Наличие на други конгенитални аномалии: липсващ радиус, ментално изоставане, бъбречна недостатъчност, загуба на слуха или развитие на левкемия

·         Наличие на стабилна тромбоцитопения в продължение на години

След установяване наследствения характер на тромбоцитопенията, следващите въпроси за изясняване са: (1) какъв е метода за унаследяване: автозомно доминантен или Х-свързан и (2) какъв е механизма на тромбоцитопенията: нарушено образуване или повишена деструкция ?

Социален диагностичен проблем представлява тромбоцитопенията при бременни, която може да се дължи както на имунни механизми, така и на повишено тромбоцитно разрушаване. Много от заболяванията, които протичат с тромоцитопения при бременните имат общи лабораторни и клинични характеристики, което прави диагнозата трудна. Тромбоцитопения се наблюдава в около 10% от бременните жени без това да  свързано в повечето случаи с подлежащо заболяване. Това е така наречената “физиологична тромбоцитопения”, която се наблюдава в третия триместър от бременността.

Най-честите причини за тромбоцитопенията по време на бременност са сумаризирани по-долу:

·         Изолирана тромбоцитопения

o        Гестационна

o        Имунна – идиопатична тромбоцитопенична пурпура

o        Лекарствено индуцирана

o        Тип ІІв болест на von Willebrand

o        Конгенитална

·         Трмбоцитопения асоциирана със системни заболявания

o        Бременност специфични заболявания

§         Прееклампсия

§         HELLP синдром – хемолиза, повишени трансаминази, тромбоцитопения

§         Остра чернодробна недостатъчност

o        Бременност неспецифични заболявания

§         Тромботични микроангиопатии

·         Тромботична тромбоцитопенична пурпура

·         Хемолитично уремичен синдром

§         Системен лупус еритематодес

§         Антифосфолипиден синдром

§         Дисеминирана интраваскуларна коагулация

§         Вирусни инфекции HIV,Epstein-Barr вирус [EBV], цитомегаловирус [CMV]

§         Костно мозъчна дисфункция: първична или вторична

§         Хранителни дефицити

§         Хиперспленизъм

Гестационната тромбоцитопения заема 75% от случаите на тромбоцитопения по време на бременността. Това е бенигнено заболяване, вариант на физиологичната тромбоцитопения. Пациентите нямат повишен риск от кървене и нямат също така повишен риск от развитие на тромбози. Тромбоцитопенията е умерено изразена, най-често около 100 000 клетки/мл, и при стойности на тромбоцитите до 70 000/ клетки/мл не се налага извършването на кой знае какви изследвания с изключение на нивата на фибриногена и стойностите на креатинина, за да се изключат начеваща интравазална коагулация и ренално асоциираните тромбоцитопении.

Имунната тромбоцитопенична пурпура се развива обикновено в първия триместър от бременността и честотата й е 1 на 1 000 бременни жени. Трудно се отличава тази тромбоитопения от гестационната, защото нивата на тромбоцит свързания IgG може да е повишен и при двете състояния. Изследването на специфичните моноклонални антитела не е достъпно за масовата практика, идиопатичната тромбоцитопения се развива обикновено пре първия триместър и стойностите на тромбоцитите намалят с развитието на бременността, докато гестационната тромбоцитопения се развива през 2-3 триместър и стойностите на тромбоцитите са относително постоянни.

Комбинацията от артериална хипертония и протеинурия след 20-тата гестационна седмица е равна на преаклампсия. Тромбоцитопенията може да е ранен предвестник на прееклампсията.

HELLP синдрома клинично се представя с епигастрални болки и често се мисли за интраабдоминален процес, данните за микроангиопатична хемолитична анемия, повишените чернодробни трансаминази (СГОТ/СГПТ) и тромбоцитопенията са диагностичните критерии за този синдром. Около 10% от пациентките с този синдром имат хипертония и протеинурия и покриват критериите за прееклампсия също.

Тромботичната тромбоцитопенична пурпура и хемолитично уремичния синдром са други две заболявания, които се проявяват с микоангиопатична хемолитична анемия, но при тях за разлика от HELLP синдрома има повишение на креатининовите нива.

Диференциацията на бременност асоцираните микроангиопатии е дадена на долната таблица:

 

Заболяване

MAHA

Тромбоцитопения

Коагулопатия

Хипертония

Бъбречно заболяване

ЦНС заболяване

Начало на болестта


Прееклампсия

+

+

±

+++

+

+

3 триместър

HELLP

++

+++

+

±

+

±

3 триместър

HUS

++

++

±

±

+++

±

Пост партум

TTP

+++

+++

±

±

+/±

+++

2 триместър

SLE

± до +++

+

±

±

+/++

+

По всяко време

APS

- до ±

+

±

±

±

+

По всяко време

AFLP

+

+/±

+++

±

±

+

3  триместър


Съкращения: MAHA, микроангиопатична хемолитична анемия; HELLP синдром: HUS, хемолитично уремичен синдром: TTP, тромботична тромбоцитопенична пурпура; SLE, системен лупус; APS, антифосфолипиден синдром; AFLP,остра чернодробна мастна увреда; ±, вариабилно представени; +, леки; ++, средни; +++, тежки

  

HIV – асоциираната тромбоцитопения трябва да се подозира при наличие на съответните рискови фактори.

Антифосфолипидния синдром може да придружава HELLP, HUS или TTP и може да се подозира при пациентки, при които стойностите на тромбоцитите не са се повлияли от приложената терапия.

Анамнезата при пациентите с кървене и/или венозни тромбози е важна начална част от изследването: пациента трябва да бъде разпитан за минали инциденти свързани с кървене, за налични заболявания, за хранителните му навици, за сексуалната си активност, за характера на менструацията, за наличието на други заболявания и за използването на лекарства, дори и безобидни според него (аспирин).

Повечето пациенти с тромбоцитопения са асимптоматични, и намалените стойностите на тромбоцитите се установяват случайно. Най-честия симптом на тромбоцитопенията е  кървенето, най-често мукозно или кожно. Патогномонично за тромбоцитопенията е, че петихиите не могат да се палпират, защото не проминират над кожата. Петехиите са големи няколко милиметра в диаметър и се появяват над местата с повишено интраваскуларно налягане, като долните крайници и оралната мукоза. Пурпурата може да конфлуира области с петихии, палпируемата пурпура е допълнителен компонет на васкуларното възпаление и подсказва за подлежащ системен васкулит, като например криоглобулинемия.

При наличието на кожно и/или мукозно кървене първата диференциална диагноза трябва да се направи между тромбоцитен дефект и дефицит на коагулационен фактор, долната таблица дава сумаризирани указания в тази насока:

 

Манифестация

Тромбоцитен дефект

Дефицит на коагулационен фактор

Място на кървенето

Кожа, мукозни мембрани (гингиви, генитоуринарен тракт)

Дълбоко в меките тъкани (мускули, стави)

Петехии

Налични

Липсват

Ехимози

Малки, повърхностни

Големи, палпируеми

Хемартрози, мускулни хематоми

Рядко

Често

Кървене след малки травми

Често

Рядко

Кървене след операция

Веднага след операцията, средно изразено

Забавено, тежко

 

          Лабораторното изследване на пациента започва със стандартните скринингови тестове: СУЕ, хемоглобин, еритроцити, левкоцити с диференциално, тромбоцити, време на кървене, протромбиново време, активирано парциално тромбопластиново време, тромбиново време, фибриноген, билирубин (общ,директен  и индиректен), креатинин и чернодробни трансаминази, еритроцитна и тромбоцитна морфология.

При данни за повишен инфламаторен статус се пускат допълнителни изследвания.

Когато се получат данни за намален тромбоцитен брой първо се изключва псевдотромбоцитопенията и тромбоцитопенията поради антикоагулантна терапия (хепарин). Изследването на еритроцитната, тромбицотната и левкоцитната морфология може да установи наличието на: гигански тромбоцити (при някои наследствени тромбоцитопении); комбинацията от гигански тромбоцити и телца на Döhle в левкоцитите (при синвромите на May-Hegglin/Fechtner/Sebastian); средно увеличени тромбоцити (при имунна тромбоцитопения и други състояния съпроводени с намален полу живот на тромбоцитите); малки тромбоцити (при синдром на Wiskott-Aldrich); шистоцити при хемолитично уремичния синдром и тромботично тромбоцитопеничната пурпура, а понякога и при ДИК синдром; ролетковидни формации от тромбоцити (при моноклонални гамапатии); макроцитоза и/или хиперсегментация (при витаин В12 и /или фолатен дефицит); анормални левкоцити (при левкемии и миелопролиферативни заболявания), характерни находки при еритроцитната морфология ще ни насочат към диагнозата на съответното заболяване, например розетковидни формации от еритроцити подсказват миеломна болест (за повече информация относно промените в еритроцитната морфология при костно мозъчна недостатъчност погледнете при “Панцитопения”, описание на характерните еритроцитни форми и диагностичното им значение е описано при “Анемия, общ подход”).

Първата диференциална диагноза трябва да разграничи нарушенията в тромбоцитното образуване от заболяванията свързани с повишена тромбоцитна утилизация. Липсата на панцитопения, липсата на еритроцитна дисморфност и миелоидна метаплазия в периферната кръв, както и отрицателната анамнеза за хранителен дефицит, налична малигненост и употреба на лекарства говорят в полза на повишена утилизация на тромбоцитите. Ако обаче пациентът е с нарушение в тромбоцитното образуване трябва да се направи отграничаване между 3 големи групи заболявания: (1) миелофиброзата, (2) миелодисплазията и (3) левкемиите (левкоцитоза, наличие на бласти в периферната кръв при острите левкемии и намаление на левкоцитнана алкална фосфата при хроничната миелогенна левкемия + филаделфийска хромозома в 90%, левкоцитоза с лимфоцитоза – при хронична лимфоцитна левкемия) , миеломна болест или хипергамаглобулинемия на Валденстром (електрофореза на серумни протеини, търсене на протеинурия) и другите лимфоми (увеличени лимфни възли – предимно шийни или обзорна графия на бял дроб за търсене на медиастинално увеличени лимфни възли). Радикалния диагностикум при подозиране на нарушения в тромбоцитното образуване е костно мозъчната биопсия, тя ще даде диагноза в случаиет когато няма промени в периферната кръвна картина (няма левкоцитоза, няма анормални левкоцити, няма анормални тромбоцити) тези случаи се редки, а този тип радикализъм ги хваща при все че се касае най-често за диагностициране на много рядко срещани патологии (към този диагностичен фокус може да ни насочат данните и за моно тромбоцитопения+неясно фебрилно състояние, или тромбоцитапения с редукция на тегло с или без нощни изпотявания, а също така тромбоцитопения + увел.на лактатдехидрогеназата или алкалната фосфатаза, независимо от възрастта на пациента). Чрез изключване се поставя диагнозата идиопатична тромбоцитопения поради нарушено тромбоцитообразуване, при нея патогномонично е налице изолираното намаление на тромбоцитния брой без наличие на други съпътстващи хематологични аномалии.

При налични данни за повишено елиминиране на тромбоцитите се извършва бърза диференциална диагноза между имунологичните (идиопатична тромбоцитопенична пурпура - диференциалната диагноза на идиопатичната тромбоцитопения включва: (1) употребата на лекарства (анамнестично изключване); (2) колагеноза (системен лупус); (3) лимфоми; (4) вирусни инфекции включително ХИВ) и неимунологичните (начеваща дисеминирана интраваскуларна коагулация на първо място [намален фибриноген], тромботична тромбоцитопенична пурпура и хемолитично уремичен синдром [увелечен креатинин] на второ място и хемофагоцитоза на трето място). Изолирана тромбоцитопения без елевация на креатинина говори в полза на автоимунна тромбоцитопенична пурпура, по-горе посочих как се отдиференцират TTP/HUS, ако има данни за елевация на общия и директен билирубин се касае най-вероятно за хемофагоцитоза. Дисеминираната интраваскуларна коагулация е коварно заболяване и спада на фибриногена може да е първия маркер за началото й, по чувствителен метод е изследването нивата на Д-димера.

Диференциалната диагноза на хипрспленизма включва: (1) цироза (увеличени трансаминази, ехографско потвърждение на циротични изменения) и (2) лимфоми (търсят се настоятелно увеличени лимфни възли и електрофореза на плазмените протеини).

Ако има данни за панцитопения диференциалната диагноза става доста обширна (посочена е при “Панцитопения”).

Изследването на костния мозък дава допълнителни диференциално диагностични насоки, така например тромбоцитопения с нормални мекагариоцити в костния мозък се наблюдава при повишена елиминация на тромбоцитите. Извършването на биопсия е наложително при данни за миелодисплазия, миелофиброза или левкемия.

Инфузията на тромбоцитна маса (5-6 тромбоцитни сака) е едновременно терапевтична и диагностична мярка, която ще ни насочи към скъсена продължителност на тромбоцитния полу живот, ако тромбоцитните нива паднат на следващия ден след трансфузията, при все че това си е груб диагностичен ориентир.

Най-радикалния диагностичен алгоритъм е инвазивен, включва ранно извършване на костно мозъчна биопсия и се състои в следното:

·         Данни за спленомегалия

o        Нормален костен мозък: конгестивна спленомегалия, чернодробно заболяване, тумори

o        Анормален костен мозък: хематологично заболяване (левкемия, лимфома, миелоидна метаплазия, миелофиброза)

·         Нормална слезка

o        Анормален костен мозък: нехематологични заболявания, аплазия, рефрактерни анемии, прелевкемия, матастазирала неоплазма

o        Нормален костен мозък - говори за повишена дистрибуция на еритроцитите

§         Имунна, лекарства, идиопатично

§         Неимунна, сепсис, дисеминирана интраваскуларна коагулация, васкулити

Алгоритъма е макродиагностичен.

Този алгоритъм ще Ви е от полза ако имате възможност за бърза костно мозъчна биопсия, по горните разсъждения ще са Ви от полза ако нямате достъп до бърза костно мозъчна биопсия, а също така да се ориентирате измежду наследствени, имунни и неимунни тромбоцитопении, което е определящо за лечението докато се постави окончателната диагноза.